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麻省總醫院(MGH)的研究人員領導的一個國際合作研究，鑒別出了引起常見二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse, MVP)的第一個突變基因，當前有大約2.5%的人口受累于這一心臟瓣膜疾病。在發表于Nature雜志上的研究論文中，該研究小組報告稱在三個具有MVP 遺傳史家族的受累成員中他們發現了DCHS1基因突變。

哈佛醫學院(HMS)遺傳學教授、MGH人類遺傳學研究中心研究員、MGH研究所科學主任Susan A. Slaugenhaupt博士說：“這項研究工作探究了調控瓣膜生長和發育的一些信號通路，揭示出了從前未知的、二尖瓣長期結構完整性的基礎。”

Nature論文的共同資深作者、麻省總醫院Corrigan Minehan心臟中心Robert Levine博士說：“這一研究發現教會了我們在遺傳了突變形式DCHS1基因的人群中，如何可以阻止這一先天性疾病表現癥狀。了解這一基因缺陷導致早期瓣膜形成發生錯誤的機制，可為我們指出預防疾病進展，讓瓣膜和心臟保持健康，幫助患者避免并發癥的一些途徑。”另一位資深作者、麻省總醫院心血管研究中心的David Milan博士領導研究了在斑馬魚模型中基因對心臟的影響。

心臟有四個控制血液流動的瓣膜，二尖瓣定位在左心房和左心室之間，保證了血液循環由左心房向左心室方向流動和通過一定的血流量。二尖瓣由兩片瓣膜構成，其開放時可以讓血液通過，關閉時可以防止左心室的血液流回左心房。在MVP中，瓣膜增厚，拉長及松軟，阻礙了二尖瓣完全關閉，使得血液能夠回流。嚴重的MVP患者可發展為呼吸短促、心律失常、心力衰竭或心臟瓣膜感染;MVP是二尖瓣手術的最常見原因。

盡管MVP可同時伴有結締組織疾病馬凡綜合征(Marfan Syndrome)，但在大多數情況下它都是在沒有這種綜合征的家族中蔓延。以往從未確定過家族MVP的特定遺傳原因，麻省總醫院研究小組第一步就是在一個大家族中將MVP的發生與定位在11號染色體上的一個遺傳風險因子關聯到了一起。

在當前的研究中，研究人員通過對家族中的受累成員進行詳細的DNA分子，鑒別出了兩個罕見的DCHS1突變，以往他們曾在果蠅中研究過這一定位在11號染色體上的基因。Milan和他的研究小組隨后在斑馬魚中開展實驗，揭示出一個相似的基因失活導致了與二尖瓣對應的位置心臟發育重大缺陷，通過導入正常拷貝的人類DCHS1基因則可以阻止這些缺陷。

基于這些研究發現，麻省總醫院研究小組與其他從事MVP研究的研究團隊合作，確定了相同的突變是否在其他罹患這一疾病的家族中起作用。獲得來自Leducq基金會的資助，由此建立起了一個由美國和4個歐洲國家的11個中心構成的網絡，通過分析來自這些中心的DNA，在兩個法國家族中鑒別出了另外一個可引起MVP的DCHS1突變。

進一步的細胞實驗表明，這些MVP相關突變顯著減少了DCHS1蛋白表達。共同資深作者、南加州大學的Russell Norris博士和他的研究小組，分析了一個拷貝DCHS1基因發生突變的小鼠的發育情況。他們的研究結果揭示，這一基因在二尖瓣正常形成中發揮了至關重要的作用，由此提供了首個證據證實這一基因在心臟發育中起作用，突變導致了與人類疾病相似的二尖瓣改變。

Milan說：“在后續研究中，這一國際網絡一直在尋找人群中導致MVP的其他基因，這應該可以為我們指出一些可作為治療靶點來阻止疾病表現癥狀的共同的信號通路。”

原文標題：Mutations in DCHS1 cause mitral valve prolapse

原文摘要：Mitral valve prolapse (MVP) is a common cardiac valve disease that affects nearly 1 in 40 individuals1, 2, 3. It can manifest as mitral regurgitation and is the leading indication for mitral valve surgery4, 5. Despite a clear heritable component, the genetic aetiology leading to non-syndromic MVP has remained elusive. Four affected individuals from a large multigenerational family segregating non-syndromic MVP underwent capture sequencing of the linked interval on chromosome 11. We report a missense mutation in the DCHS1 gene, the human homologue of the Drosophila cell polarity gene dachsous (ds), that segregates with MVP in the family. Morpholino knockdown of the zebrafish homologue dachsous1b resulted in a cardiac atrioventricular canal defect that could be rescued by wild-type human DCHS1, but not by DCHS1 messenger RNA with the familial mutation. Further genetic studies identified two additional families in which a second deleterious DCHS1 mutation segregates with MVP. Both DCHS1 mutations reduce protein stability as demonstrated in zebrafish, cultured cells and, notably, in mitral valve interstitial cells (MVICs) obtained during mitral valve repair surgery of a proband. Dchs1+/? mice had prolapse of thickened mitral leaflets, which could be traced back to developmental errors in valve morphogenesis. DCHS1 deficiency in MVP patient MVICs, as well as in Dchs1+/? mouse MVICs, result in altered migration and cellular patterning, supporting these processes as aetiological underpinnings for the disease. Understanding the role of DCHS1 in mitral valve development and MVP pathogenesis holds potential for therapeutic insights for this very common disease.